「ルイージマンション2 HD」は、臆病なルイージがオバケの棲みつくマンションを冒険していくアクションアドベンチャーゲームだ。
不思議な力を持った「ダークムーン」が夜空に浮かぶ「オバ渓谷」で、明るく陽気なオバケたちと仲良く暮らしていたオバケの研究家「オヤ・マー博士」だったが、あるとき「キングテレサ」が現れ、ダークムーンをバラバラに壊してしまう。するとオバ渓谷に怪しげな霧が立ちこめ、オバケたちが突如暴れだしてしまうのだった。
オヤ・マー博士から無理やり呼び出されたルイージは、散り散りになったダークムーンのカケラを集めるため、「オバキューム」を頼りにオバ渓谷を調査することになる。果たしてルイージは無事にオバ渓谷の平和をとりもどすことができるだろうか。
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